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A tre anni dalla sua nascita, in Perù, nel 1945 il padre, il diplomatico cileno Tomás Allende, divorzia e lascia la famiglia; la madre decide di tornare in Cile con i tre figli e andare a vivere nella casa del nonno a Santiago. Grazie all'aiuto del cugino del padre, Salvador Allende, futuro presidente del Cile (poi ucciso durante il colpo di Stato del 1973) a Isabel e ai suoi fratelli non mancherà la possibilità di studiare e di vivere senza problemi economici. La casa del nonno sarà poi evocata nel primo romanzo, La casa degli spiriti, che nel 1982 le darà la notorietà e che trae spunto dalle vicende della famiglia Allende. Il giorno 8 gennaio 1981 ricevette una telefonata in cui veniva avvisata delle gravi condizioni di salute del nonno: Isabel cominciò così a scrivergli una lettera che sarebbe poi diventata un libro intero: La casa degli spiriti: da allora ogni nuovo libro viene iniziato dalla Allende lo stesso giorno dell'anno, l'8 gennaio.

Nel 1953 la madre si risposa con un diplomatico e a causa del suo lavoro la famiglia si trasferisce all'estero, prima in Bolivia, dove studia in una scuola USA, poi in Europa e infine in Libano, studiando in un collegio inglese. Tornata in Cile nel 1959, nel 1962 si sposa con Michael Frías, da cui avrà due figli, Paula e Nicolás. Da questo momento si dedicherà al giornalismo, mestiere che sarà da lei sempre molto apprezzato. Dopo il colpo di Stato di Pinochet dell'11 settembre 1973, lascia il Cile nel 1975 trasferendosi a Caracas, in Venezuela, dove rimane fino al 1988. A quell'anno risalgono il divorzio da Frías ed il successivo matrimonio con William Gordon, con conseguente trasferimento in California, dove risiede tuttora, a San Rafael.

Vincitrice nel 1988 dell'American Book Awards con il romanzo Eva Luna, ne Il mio paese inventato Isabel rivela che Il piano infinito parla della vita di suo marito William. Nel 1991 improvvisamente la figlia Paula, a ventotto anni, si ammala di una malattia rara e gravissima, la porfiria, che la trascina in un lungo coma. La madre Isabel non abbandona la figlia per tutto il tempo e rimane al suo capezzale; durante tutto questo tempo comincia a scrivere, raccontando i ricordi della loro vita insieme in una commovente autobiografia. Un anno dopo sua figlia muore, nel 1992, la Allende pubblica gli scritti nel libro Paula (1995). Tre anni dopo, nel 1997, raccoglie alcune delle lettere di solidarietà e affetto ricevute da tutto il mondo nel libro Paula. Come molte altre personalità, nel 2000 ha partecipato alla vasta campagna di sensibilizzazione mondiale "Respect" promossa dall'Alto commissariato per i rifugiati delle Nazioni Unite: sulle note dell'omonima canzone di Aretha Franklin, diversi personaggi noti (fra cui, oltre alla stessa Allende, anche il segretario di stato Madeleine Albright e il premio Nobel Rigoberta Menchú Tum) hanno cantato e ballato. La campagna ha celebrato allo stesso tempo i primi cinquant'anni di attività dell'agenzia e i 50 milioni di rifugiati che sono riusciti a ricostruirsi una vita nella nuova terra d'adozione.

In tempi più recenti Allende si è dedicata alla stesura di una trilogia per ragazzi dedicata ai nipoti: i primi volumi sono stati La città delle bestie e Il regno del drago d'oro, a cui è seguito l'ultimo volume La foresta dei pigmei. Il 10 febbraio 2006 ha partecipato alla Cerimonia di apertura dei XX Giochi olimpici invernali di Torino 2006 portando, insieme ad altre sette donne famose, la bandiera olimpica. Nel 1998 ha Ricevuto a Capri il Premio Malaparte. Nel maggio 2007 è stata insignita a Trento della laurea honoris causa in lingue e letterature moderne euroamericane. Nel settembre 2010 è stata insignita con il Premio Nazionale Cileno per la Letteratura.

Il suo primo romanzo giallo è intitolato Il gioco di Ripper (2013). Cugina della deputata cilena Isabel Allende Bussi, nel 2015 si separa dal marito William Gordon.